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諾獎問答| 2022 年諾貝爾化學獎授予點擊化學和生物正交化學,有哪些信息值得關注?******

  相比起今年諾貝爾生理學或醫學獎、物理學獎的高冷,今年諾貝爾化學獎其實是相當接地氣了。

  你或身邊人正在用的某些藥物,很有可能就來自他們的貢獻。

諾獎問答| 2022 年諾貝爾化學獎授予點擊化學和生物正交化學,有哪些信息值得關注?

  2022 年諾貝爾化學獎因「點擊化學和生物正交化學」而共同授予美國化學家卡羅琳·貝爾托西、丹麥化學家莫滕·梅爾達、美國化學家巴里·夏普萊斯(第5位兩次獲得諾貝爾獎的科學家)。

  一、夏普萊斯:兩次獲得諾貝爾化學獎

  2001年,巴里·夏普萊斯因為「手性催化氧化反應[1] [2] [3]」獲得諾貝爾化學獎,對藥物合成(以及香料等領域)做出了巨大貢獻。

  今年,他第二次獲獎的「點擊化學」,同樣與藥物合成有關。

  1998年,已經是手性催化領軍人物的夏普萊斯,發現了傳統生物藥物合成的一個弊端。

諾獎問答| 2022 年諾貝爾化學獎授予點擊化學和生物正交化學,有哪些信息值得關注?

  過去200年,人們主要在自然界植物、動物,以及微生物中能尋找能發揮藥物作用的成分,然后盡可能地人工構建相同分子,以用作藥物。

  雖然相關藥物的工業化,讓現代醫學取得了巨大的成功。然而隨著所需分子越來越復雜,人工構建的難度也在指數級地上升。

  雖然有的化學家,的確能夠在實驗室構造出令人驚嘆的分子,但要實現工業化幾乎不可能。

  有機催化是一個復雜的過程,涉及到諸多的步驟。

  任何一個步驟都可能產生或多或少的副產品。在實驗過程中,必須不斷耗費成本去去除這些副產品。

  不僅成本高,這還是一個極其費時的過程,甚至最后可能還得不到理想的產物。

  為了解決這些問題,夏普萊斯憑借過人智慧,提出了「點擊化學(Click chemistry)」的概念[4]。

  點擊化學的確定也并非一蹴而就的,經過三年的沉淀,到了2001年,獲得諾獎的這一年,夏普萊斯團隊才完善了「點擊化學」。

  點擊化學又被稱為“鏈接化學”,實質上是通過鏈接各種小分子,來合成復雜的大分子。

  夏普萊斯之所以有這樣的構想,其實也是來自大自然的啟發。

  大自然就像一個有著神奇能力的化學家,它通過少數的單體小構件,合成豐富多樣的復雜化合物。

  大自然創造分子的多樣性是遠遠超過人類的,她總是會用一些精巧的催化劑,利用復雜的反應完成合成過程,人類的技術比起來,實在是太粗糙簡單了。

  大自然的一些催化過程,人類幾乎是不可能完成的。

  一些藥物研發,到了最后卻破產了,恰恰是卡在了大自然設下的巨大陷阱中。

   夏普萊斯不禁在想,既然大自然創造的難度,人類無法逾越,為什么不還給大自然,我們跳過這個步驟呢?

  大自然有的是不需要從頭構建C-C鍵,以及不需要重組起始材料和中間體。

  在對大型化合物做加法時,這些C-C鍵的構建可能十分困難。但直接用大自然現有的,找到一個辦法把它們拼接起來,同樣可以構建復雜的化合物。

  其實這種方法,就像搭積木或搭樂高一樣,先組裝好固定的模塊(甚至點擊化學可能不需要自己組裝模塊,直接用大自然現成的),然后再想一個方法把模塊拼接起來。

  諾貝爾平臺給三位化學家的配圖,可謂是形象生動[5] [6]:

諾獎問答| 2022 年諾貝爾化學獎授予點擊化學和生物正交化學,有哪些信息值得關注?

  夏普萊斯從碳-雜原子鍵上獲得啟發,構想出了碳-雜原子鍵(C-X-C)為基礎的合成方法。

  他的最終目標,是開發一套能不斷擴展的模塊,這些模塊具有高選擇性,在小型和大型應用中都能穩定可靠地工作。

  「點擊化學」的工作,建立在嚴格的實驗標準上:

  反應必須是模塊化,應用范圍廣泛

  具有非常高的產量

  僅生成無害的副產品

  反應有很強的立體選擇性

  反應條件簡單(理想情況下,應該對氧氣和水不敏感)

  原料和試劑易于獲得

  不使用溶劑或在良性溶劑中進行(最好是水),且容易移除

  可簡單分離,或者使用結晶或蒸餾等非色譜方法,且產物在生理條件下穩定

  反應需高熱力學驅動力(>84kJ/mol)

  符合原子經濟

  夏爾普萊斯總結歸納了大量碳-雜原子,并在2002年的一篇論文[7]中指出,疊氮化物和炔烴之間的銅催化反應是能在水中進行的可靠反應,化學家可以利用這個反應,輕松地連接不同的分子。

  他認為這個反應的潛力是巨大的,可在醫藥領域發揮巨大作用。

  二、梅爾達爾:篩選可用藥物

  夏爾普萊斯的直覺是多么地敏銳,在他發表這篇論文的這一年,另外一位化學家在這方面有了關鍵性的發現。

  他就是莫滕·梅爾達爾。

諾獎問答| 2022 年諾貝爾化學獎授予點擊化學和生物正交化學,有哪些信息值得關注?

  梅爾達爾在疊氮化物和炔烴反應的研究發現之前,其實與“點擊化學”并沒有直接的聯系。他反而是一個在“傳統”藥物研發上,走得很深的一位科學家。

  為了尋找潛在藥物及相關方法,他構建了巨大的分子庫,囊括了數十萬種不同的化合物。

  他日積月累地不斷篩選,意圖篩選出可用的藥物。

  在一次利用銅離子催化炔與?;u化物反應時,發生了意外,炔與?;u化物分子的錯誤端(疊氮)發生了反應,成了一個環狀結構——三唑。

  三唑是各類藥品、染料,以及農業化學品關鍵成分的化學構件。過去的研發,生產三唑的過程中,總是會產生大量的副產品。而這個意外過程,在銅離子的控制下,竟然沒有副產品產生。

  2002年,梅爾達爾發表了相關論文。

  夏爾普萊斯和梅爾達爾也正式在“點擊化學”領域交匯,并促使銅催化的疊氮-炔基Husigen環加成反應(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成為了醫藥生物領域應用最為廣泛的點擊化學反應。

諾獎問答| 2022 年諾貝爾化學獎授予點擊化學和生物正交化學,有哪些信息值得關注?

  三、貝爾托齊西:把點擊化學運用在人體內

  不過,把點擊化學進一步升華的卻是美國科學家——卡羅琳·貝爾托西。

諾獎問答| 2022 年諾貝爾化學獎授予點擊化學和生物正交化學,有哪些信息值得關注?

  雖然諾獎三人平分,但不難發現,卡羅琳·貝爾托西排在首位,在“點擊化學”構圖中,她也在C位。

  諾貝爾化學獎頒獎時,也提到,她把點擊化學帶到了一個新的維度。

  她解決了一個十分關鍵的問題,把“點擊化學”運用到人體之內,這個運用也完全超出創始人夏爾普萊斯意料之外的。

  這便是所謂的生物正交反應,即活細胞化學修飾,在生物體內不干擾自身生化反應而進行的化學反應。

  卡羅琳·貝爾托西打開生物正交反應這扇大門,其實最開始也和“點擊化學”無關。

  20世紀90年代,隨著分子生物學的爆發式發展,基因和蛋白質地圖的繪制正在全球范圍內如火如荼地進行。

  然而位于蛋白質和細胞表面,發揮著重要作用的聚糖,在當時卻沒有工具用來分析。

  當時,卡羅琳·貝爾托西意圖繪制一種能將免疫細胞吸引到淋巴結的聚糖圖譜,但僅僅為了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的時間。

  后來,受到一位德國科學家的啟發,她打算在聚糖上面添加可識別的化學手柄來識別它們的結構。

  由于要在人體中反應且不影響人體,所以這種手柄必須對所有的東西都不敏感,不與細胞內的任何其他物質發生反應。

  經過翻閱大量文獻,卡羅琳·貝爾托西最終找到了最佳的化學手柄。

  巧合是,這個最佳化學手柄,正是一種疊氮化物,點擊化學的靈魂。通過疊氮化物把熒光物質與細胞聚糖結合起來,便可以很好地分析聚糖的結構。

  雖然貝爾托西的研究成果已經是劃時代的,但她依舊不滿意,因為疊氮化物的反應速度很不夠理想。

  就在這時,她注意到了巴里·夏普萊斯和莫滕·梅爾達爾的點擊化學反應。

  她發現銅離子可以加快熒光物質的結合速度,但銅離子對生物體卻有很大毒性,她必須想到一個沒有銅離子參與,還能加快反應速度的方式。

  大量翻閱文獻后,貝爾托西驚訝地發現,早在1961年,就有研究發現當炔被強迫形成一個環狀化學結構后,與疊氮化物便會以爆炸式地進行反應。

諾獎問答| 2022 年諾貝爾化學獎授予點擊化學和生物正交化學,有哪些信息值得關注?

  2004年,她正式確立無銅點擊化學反應(又被稱為應變促進疊氮-炔化物環加成),由此成為點擊化學的重大里程碑事件。

諾獎問答| 2022 年諾貝爾化學獎授予點擊化學和生物正交化學,有哪些信息值得關注?

  貝爾托西不僅繪制了相應的細胞聚糖圖譜,更是運用到了腫瘤領域。

  在腫瘤的表面會形成聚糖,從而可以保護腫瘤不受免疫系統的傷害。貝爾托西團隊利用生物正交反應,發明了一種專門針對腫瘤聚糖的藥物。這種藥物進入人體后,會靶向破壞腫瘤聚糖,從而激活人體免疫保護。

  目前該藥物正在晚期癌癥病人身上進行臨床試驗。

  不難發現,雖然「點擊化學」和「生物正交化學」的翻譯,看起來很晦澀難懂,但其實背后是很樸素的原理。一個是如同卡扣般的拼接,一個是可以直接在人體內的運用。

「  點擊化學」和「生物正交化學」都還是一個很年輕的領域,或許對人類未來還有更加深遠的影響。(宋云江)

  參考

  https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

  Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

  Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

  Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

  https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

  https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

  Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

盧旺達首都一玉米干燥棚倒塌至少11人死亡******

  新華社基加利2月3日電(記者吉莉)盧旺達首都基加利郊區一個玉米干燥棚3日上午倒塌,造成至少11人死亡、36人受傷。

  據盧旺達媒體報道,事故發生在加薩博區魯索魯魯鎮。該鎮官員德西雷·恩薩比馬納說,事發時很多人正在干燥棚里檢查谷物。傷者已被送往附近的馬薩卡醫院。

  目前,警方已對事故展開相關調查。

  盧旺達總理恩吉倫特當天發表聲明對遇難者家屬表示慰問,并承諾向遇難者家屬和傷者提供幫助。聲明說,政府將采取措施提高設施安全,避免此類事故再次發生。

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